le monde étrange et complexe des protéines
Guérir l’arthrose, qui est une maladie du cartilage, peut être envisagé aujourd’hui, même si aucun traitement allant dans ce sens n’a vu actuellement le jour. L’espoir vient des très nombreux travaux qui expliquent de mieux en mieux la maladie et permettent de viser de plus en plus précisément les bonnes cibles. La recherche teste ainsi de nombreuses molécules capables de modifier la maladie (les DMOADs).
Tel était donc le challenge d’une équipe de chercheurs (*) à Tokyo (Japon): mettre en évidence un nouveau médicament candidat pour la classe des DMOADs dans l’arthrose qui soit capable de réparer effectivement le cartilage en favorisant la différenciation chondrogénique réparatrice, en stopper la progression de l’arthrose (OA) et en évitant l’hypertrophie caractéristique de cette affection au début qui mène à l’ostéogénèse. Cette étude a été publiée fin 2012
Les auteurs ont passé au crible, avec une méthode utilisant des cellules [Col2GFP-ATDC5] selon quatre étapes successives, 2500 petits composés chimiques naturels et synthétiques potentiellement capable d’induire par différenciation à partir de cellules mésenchymateuses provenant de la circulation générale ou de la membrane synoviale ou encore de l’os sous-chondral la genèse de chondrocytes. Ils ont ainsi identifié un petit composé aromatique synthétique, un hétérocycle indazole soufré: le thienoindazole ou TD-198946, comme étant une bonne recrue pour, à la fois, prévenir et réparer l’apparition de l’arthrose.
Ils ont alors testé l’efficacité de cette molécule sur un modèle animal d’arthrose expérimentale chez la souris induite chirurgicalement par section d’un ligament croisé. La molécule a été étudiée sur le plan de la prévention de la maladie grâce à une injection intra-articulaire dès la fin du geste chirurgical mais aussi au niveau de ses capacités à réparer par une injection effectuée, elle, 28 jours après le geste opératoire induisant l’arthrose. Des analyses biochimiques et histologiques ont permis de mettre en évidence le mode d’action de cette molécule, sa protéine-cible et ses effets sur le cartilage.
Dans des cultures de cellules mésenchymateuses in vitro, le thienoindazole TD-198946 induit de façon forte une différenciation chondrocytaire sans induire d’hypertrophie cellulaire. Quand elle est administrée in vivo, la molécule est capable de prévenir l’apparition de l’arthrose comme elle a la capacité à réparer les lésions dégénératives induites.
Ce compose de synthèse exerce son action sur la régulation de l’expression de la protéine Runx1 dont l’action est inhibée par le processus de développement de l’arthrose, et cela de façon similaire chez la souris ou chez l’homme. Runx1 est un acteur génique central dans le contrôle de la différenciation cellulaire.
Cette étude propose une nouvelle approche pour le traitement de l’arthrose et des perspectives intéressantes sur le rôle de Runx1 qui pourrait être une cible prometteuse dans cette affection comme elle l’est déjà dans d’autres. Le thienoindazole TD-198946 a une action unique sur cette protéine cible et peut donc être potentiellement utilisé seul ou en synergie avec d’autres agents dans le traitement de l’arthrose.
*A novel disease-modifying osteoarthritis drug candidate targeting Runx1. Yano F, Hojo H, Ohba S, Fukai A, Hosaka Y, Ikeda T, Saito T, Hirata M, Chikuda H, Takato T, Kawaguchi H, Chung UI.. Ann Rheum dis, 2012
